IRE1-alfa: descubrimiento de interacción entre proteínas y metástasis

ire-1alfa

Los investigadores Hery Urra, Claudio Hetz, junto a otros colaboradores, descubrieron un nuevo papel de la proteína IRE1-alfa. Esta proteína es clásicamente conocida por su rol como sensor del estrés del retículo endoplasmático y por activar el mecanismo de defensa denominado “Respuesta a Proteínas mal plegadas” (UPR) [1].

Monomeric IRE-1alfa physically interacts with filamin A through a
novel domain located at the distal C-terminal region. A pro-migratory stimulus triggers IRE1α dimerization, increasing the binding of filamin A and the
recruitment of PKCα. Phosphorylation of filamin A at S2152 by PKCα increases actin cytoskeleton remodelling and cell migration in various animal species.

IRE1-alfa y su interacción con la Filamina-A

Los hallazgos proponen la IRE1-alfa puede interactuar con otra proteína, la Filamina-A [2]. Filamina-A es una proteína de unión a actina, que promueve el entrecruzamiento ortogonal de filamentos de actina y la unión de glicoproteínas de membrana a los filamentos de actina, esto la hace un factor clave en la mantención del citoesqueleto, el andamiaje de las células (morfología celular), y al regular su dinámica [A1] puede influenciar el movimiento de las células o migración celular [3,4]. Ante esto surge la pregunta: ¿Puede también IRE1-alfa contribuir a estos procesos al interaccionar con Filamina-A?

En el presente estudio, modificaciones genéticas que llevan al bloqueo o disminución de la producción de IRE1-alfa en dos modelos de estudios (Células hemolinfa de Droshopila Melanogaster y embrión de Pez Cebra), produjeron alteraciones en morfología celular y disminución en la migración celular.

De lo anterior se consideró que la presencia de IRE1-alfa es necesaria para un buen desarrollo de la migración celular, y también para la mantención de la morfología celular. Además, se determinó cómo interaccionaban IRE1-alfa y Filamina-A, y se encontró que en condiciones de reposo IRE1-alfa funciona como un andamio que atrae a Filamina-A, localizándose en las cercanías del retículo endoplasmático y bajo un estímulo pro-migratorio, la dimerización de IRE-alfa (unión de dos proteínas) facilita la modificación por fosforilación de la proteína Filamina-A, y esto contribuye a la migración celular.

Dentro del proceso de desarrollo de la corteza cerebral, el proceso de migración celular radial también posee un rol importante, en el que participa Filamina-A, pues mutaciones en el gen que produce esta proteína causa Heterotopia Nodular Periventricular en humanos [5,6]. También se determinó si la deficiencia de IRE1-alfa podía afectar este proceso, y se demostró que efectivamente se altera el desarrollo de la corteza cerebral de ratas en estado embrionario.

Filamina-A y metástasis

El proceso de metástasis en el cáncer (diseminación a otros órganos) es dependiente de la migración celular. Se ha descrito que altos niveles citoplasmáticos de Filamina-A pueden facilitar la invasividad y la metástasis de células cancerosas [4]. Por otro lado, la IRE1-alfa resulta importante para las células cancerosas, pues puede activar el mecanismo de UPR para sobrevivir a las distintas adversidades del entorno (hipoxia, privación de nutrientes, estrés oxidativo, etc) y además con su actividad RNasa (degradación de RNA) puede degradar microRNAs involucrados en el mecanismo de autodestrucción de la célula, conocido como apoptosis (inhibir traducción de Caspasa2), también inhibidores de la actividad RNasa en IRE1-alfa se han utilizado para causar la muerte de células cancerosas [7,8,9].

El estudio realizado por los investigadores recalca que la actividad de la vía de señalización implicada en la interacción IRE1-alfa-Filamina-A, podría aumentar también la capacidad de metástasis de células cancerosas al facilitar la migración celular, y este proceso podría ser insensible a tratamientos con inhibidores de la actividad RNasa de IRE1-alfa. Por lo tanto, sería útil determinar si la vía de señalización implicada en la interacción IRE1-alfa-FilaminaA (proceso de migración), facilita la metástasis de células cancerosas, y si bloquear esta interacción disminuye la metástasis. Así es como el descubrimiento de una nueva interacción proteína-proteína, puede abrir paso a un nuevo blanco terapéutico contra la metástasis.

Referencias:

[1] Chen, Y., and Brandizzi, F. (2013). IRE1: ER stress sensor and cell fate executor. Trends in cell biology23(11), 547-555.

[2] Urra, H., Henriquez, D. R., Cánovas, J., Villarroel-Campos, D., Carreras-Sureda, A., Pulgar, E., Molina, E., Hazari, Y-M., Limia C., Alvarez-Rojas, S., Figueroa, R., Vida, R., Rodríguez, D., Rivera, C., Court, F., Couve, A., Qi, L.,Chevet, E., Akai, R.,Iwawaki, T., Concha, M., Glavic, A., Gonzalez-Billault, C., Hetz, C.(2018). IRE1α governs cytoskeleton remodelling and cell migration through a direct interaction with filamin A. Nature cell biology20(8), 942.

[3] Baldassarre, M., Razinia, Z., Burande, C. F., Lamsoul, I., Lutz, P. G., and Calderwood, D. A. (2009). Filamins regulate cell spreading and initiation of cell migration. PloS one4(11), e7830.

[4] Van der Flier, A., and Sonnenberg, A. (2001). Structural and functional aspects of filamins. Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Molecular Cell Research1538(2-3), 99-117.

[5] Feng, Y., and Walsh, C. A. (2004). The many faces of filamin: a versatile molecular scaffold for cell motility and signalling. Nature cell biology6(11),1034.

[6] Savoy, R. M., and Ghosh, P. M. (2013). The dual role of filamin-A in cancer: can’t live with (too much of) it, can’t live without it. Endocrine-related cancer, ERC-13.

[7] Sun, H., Lin, D. C., Guo, X., Masouleh, B. K., Gery, S., Cao, Q., and Chien, W. (2016). Inhibition of IRE1α-driven pro-survival pathways is a promising therapeutic application in acute myeloid leukemia. Oncotarget7(14), 18736.

[8] Logue, S. E., McGrath, E. P., Cleary, P., Greene, S., Mnich, K., Almanza, A., and Godey, F. (2018). Inhibition of IRE1 RNase activity modulates the tumor cell secretome and enhances response to chemotherapy. Nature communications9(1), 3267.

[9] Hassler, J., Cao, S. S., and Kaufman, R. J. (2012). IRE1, a double-edged sword in pre-miRNA slicing and cell death. Developmental cell23(5), 921-923.