Prometedores avances del fármaco que busca tratar la corea de Huntington

«Una reliquia de las generaciones anteriores en el pasado oscuro» [1]. Estas fueron posiblemente las primeras palabras con las cuales George Huntington describió en 1872 a la extraña enfermedad que, años más tarde, llevaría su nombre. La corea de Huntington -también llamada enfermedad de Huntington- es una enfermedad degenerativa del sistema nervioso, de carácter hereditario.

El término –danza- se debe a uno de los síntomas más característicos de esta enfermedad: el movimiento involuntario y descontrolado de extremidades, torso y cabeza de quienes padecen la afección. Sumado a dicha condición, la pérdida de memoria, problemas de equilibrio, falta de coordinación, y el comportamiento compulsivo constituyen otros de los síntomas frecuentes. 

Comparación entre un cerebro sano y la degeneración del tejido nervioso en un cerebro con HD (Huntington's Desease).
Comparación entre un cerebro sano y la degeneración del tejido nervioso en un cerebro con HD (Huntington’s Desease).

El origen genético de esta enfermedad reside en una mutación genética del cromosoma 4, consistente en un exceso de tripletes CAG en el gen que codifica la proteína huntingtina. Esta proteína participa en los procesos de neurogénesis [2] en mamíferos y juega un rol importante en la comunicación neuronal y procesos de apoptosis. Sin embargo, cuando se tiene la mutación antes mencionada, las huntingtinas no son capaces de plegarse correctamente, de modo que forman agregados proteicos que precipitan al interior de las neuronas [3]. Estos agregados generan citotoxicidad y las regiones del sistema nervioso central que se ven afectadas comienzan a degenerarse lentamente. Los síntomas de la enfermedad tienden a aparecer luego de los 30 años, y tienden a generar un fuerte impacto emocional tanto en los portadores de la enfermedad como en su círculo de conocidos.
En este sentido, no resulta extraño el revuelo que IONIS-HTTRx ha generado en la comunidad que padece esta patología. El prometedor compuesto, desarrollado por Ionis Pharmaceuticals, ha tenido resultados positivos en un ensayo clínico de fase I/II [4], y tanto la FDA como la EMA lo han aprobado como “fármaco huérfano” u orphan drug (es decir, que cumple los requisitos necesarios para recibir subvenciones de desarrollo [5]). No obstante, la neuróloga Rosario Luquin ha aclarado que el medicamento no se enfoca a la cura de la enfermedad, sino a “evitar los síntomas que aparecen en las personas afectadas […] mediante el bloqueo de la síntesis de la proteína huntingtina” [6]. El mecanismo de IONIS-HTTRx consiste en un silenciamiento del gen mHTT, el cual es realizado gracias a la participación de oligonucleótidos antisense que se unen a la región precursora del mRNA asociado a la huntingtina, con lo cual se inhibe su síntesis [7].
El estudio de fase I/II consistió en pruebas donde se asignó aleatoriamente a los voluntarios dosis de 0,10, 30, 60, 90 o 120 mg de IONIS-HTTRx o de un placebo, suministradas mensualmente [8]. Por un lado, los resultados obtenidos arrojaron una reducción promedio de un 40% de la proteína mutada, con casos incluso sobre el 60%. Los modelos computacionales elaborados por Ionis Pharmaceuticals estimaron una reducción de casi un 85% de la proteína en el cerebro. Por otro lado, el fármaco mostró un efecto dosis dependiente, donde las mayores disminuciones en la cantidad de proteína se obtuvieron en los pacientes con las dosis de 90mg y 120mg (significancia p<0.01). Sumado a esto último, uno de los puntos de mayor éxito ha sido la ausencia de efectos adversos graves, e incluso, la falta de correlación entre los efectos leves y la presencia del fármaco [4]. Actualmente, IonisPharma ha firmado acuerdos con Roche para continuar probando y desarrollando IONIS-HTRx.

En el caso de Chile, el año 2013 se registraron 382 casos de corea de Huntington, y probablemente la cifra sea mayor, debido a que la principal dificultad ha sido la detección de esta enfermedad [9]. No obstante, la creación de la Agrupación Chilena de Huntington el año 2008 ha permitido a los afectados sobrellevar su situación por medio de la generación de redes de apoyo, información a la comunidad y cooperación investigativa con centros nacionales e internacionales. Evidentemente, el estado actual de IONIS-HTTRx ha significado un hito histórico, y la posibilidad de que este tratamiento llegue a tener éxito puede traducirse en un panorama optimista para otras enfermedades hasta ahora intratables, como el Alzheimer o el Parkinson [6].

[1] National Institute of Neurological disorders and Stroke. (20 de diciembre de 2016). Enfermedad de Huntington: Esperanza a través de la investigación. Recuperado de:
https://espanol.ninds.nih.gov/trastornos/enfermedad_de_huntington.htm
[2] Godin, J. D., Colombo, K., Molina-Calavita, M., Keryer, G., Zala, D., Charrin, B. C., … & Bellaiche, Y. (2010). Huntingtin is required for mitotic spindle orientation and mammalian neurogenesis. Neuron, 67(3), 392-406. Recuperado de:
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0896627310005118
[3] Arrasate, M., & Finkbeiner, S. (2012). Protein aggregates in Huntington’s disease. Experimental neurology, 238(1), 1-11. Recuperado de:
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0014488611004651
[4] PharmaStar. (7 de marzo de 2018). Corea di Huntington, primi risultati incoraggianti da farmaco antisenso. Recuperado de:
https://www.pharmastar.it/news/neuro/corea-di-huntington-primi-risultati-incoraggianti-da-farmaco-antisenso–26200
[5] Wikiedia. (16 de marzo de 2018 [última actualización]). Orphan drug. Recuperado de:
https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Orphan_drug&action=history
[6] ABC Salud. (12 de diciembre de 2018). Ionis-Httrx, la primera terapia diseñada para bloquear los efectos ‘devastadores’ del huntington en humanos. Recuperado de:
http://www.abc.es/salud/enfermedades/abci-ionis-httrx-primera-terapia-disenada-para-bloquear-efectos-devastadores-huntington-humanos-201712121717_noticia.html
[7] Rollnik, J. D. (2017). Hope for Huntington’s disease patients: first clinical gene silencing study in progress. Fortschritte der Neurologie-Psychiatrie, 85(8), 463-466. Recuperado de:
http://europepmc.org/abstract/med/28841744
[8] INFOTITI. (5 de marzo de 2018). La gran esperanza terapéutica para el Huntington disminuye hasta en 85% la proteína tóxica asociada a la enfermedad. Recuperado de: https://infotiti.com/2018/03/terapeutica-huntington-ionis-httrx/
[9] SENADIS. (29 de abril de 2013). Senadis, Agrupación Chilena de Huntington y Corporación Cetram inauguran Centro Diurno para personas con enfermedad de Huntington. Recuperado de:
http://www.senadis.gob.cl/sala_prensa/d/noticias/3050/pag/669/1265/sobre_el_ii_estudio_nacional_de_la_discapacidad

Links de interés

http://www.huntington.cl/