Revolucionario tratamiento para la intoxicación por sobredosis de paracetamol

Fiebre, contusiones, dolores de cabeza, de muelas, de oído (otalgia) y de espalda corresponden a algunos de los usos comunes que el acetaminofén, más conocido como Paracetamol, ha adquirido a lo largo del tiempo. Este compuesto es, para muchos, un fármaco sumamente versátil, y junto al ibuprofeno encabezan la lista de medicamentos más consumidos en el país [1]. No obstante, el uso excesivo de este fármaco ha desatado la alarma en instituciones como el MINSAL y el ISP, debido a su progresivo aumento en el consumo en los últimos años, el cual ha incrementado de 10.498.691 (2013) a 13.042.992 (2016) cajas vendidas al año[2].
Si bien una dosis controlada no es problema, un consumo constante y exagerado de este fármaco puede producir serios problemas a nivel del hígado, dada la naturaleza hepatotóxica del medicamento. Países como Estados Unidos presentan anualmente cerca de 30.000 casos de daño hepático por abuso de paracetamol [3], los cuales van desde lesiones hepáticas leves hasta daño hepático fulminante y encefalopatía hepática (daño cerebral a causa de la incapacidad del hígado para filtrar sustancias tóxicas). El tratamiento estándar para los casos más graves consiste en el uso de acetilcisteína (antioxidante), sin embargo, este solo resulta eficaz dentro de las primeras 8 horas desde la ingesta. Dentro de este contexto, un grupo de científicos españoles ha llevado a cabo una investigación en busca de un tratamiento que permita un mayor tiempo de efectividad, a modo de evitar recurrir a trasplantes de hígado.
El fundamento de la investigación antes mencionada se sustenta en el bloqueo de los efectos de la N-acetil-para-benzoquinoneimina (NAPQI), un compuesto producido durante la asimilación del acetaminofén en el organismo y principal responsable del daño al tejido hepático. Este metabolito altamente activo gatilla un incremento de la proteína MCJ, un regulador de la cadena transportadora electrones de la mitocondria en el hígado. Frente a una alta dosis de paracetamol, se han reportado disminuciones en la actividad mitocondrial, en conjunto con una alta tasa de estrés oxidativo y un decremento en la producción de ATP, que finalmente conducen a un proceso de necrosis de los hepatocitos. En consecuencia, el daño generado en las células del hígado se traduce en lesiones hepáticas y, en el peor de los casos, daño hepático fulminante.
La experiencia llevada a cabo por los investigadores del IRB de Barcelona [4] consistió en la silenciación del gen asociado a la síntesis de la proteína MCJ en el tejido hepático de ratones, por medio de un inhibidor molecular introducido en estos modelos animales. Posterior al procedimiento genético, los ratones fueron tratados con sobredosis de paracetamol, a modo de estudiar los efectos generados por la ausencia de la proteína inhibida. Los resultados arrojaron que aquellos individuos que fueron sometidos al tratamiento genético presentaron bajos niveles de proteína MCJ y de especies oxidantes, permitiendo la protección de los hepatocitos ante los efectos tóxicos inducidos por la alta ingesta de paracetamol.

Fig 2. Los ratones tratados con silenciamiento del gen asociado a MCJ (siMCJ) presentaron daños mínimos en el tejido hepático. Fuente: Nature.

El descubrimiento liderado por las doctoras Lucía Barbier Torres y Paula Iruzubieta fue patentado por el CIC bioGUNE y la Universidad de Vermont y se halla en preparación para un posible ensayo clínico en Estados Unidos a fines del presente año. Sumado a lo anterior, el proceso de inhibición de la proteína MCJ también ha mostrado prevenir la acumulación patológica de lípidos en el hígado [5], de modo que el tratamiento en cuestión podría extenderse a otros trastornos como la cirrosis hepática y el hígado graso.
Indudablemente, este descubrimiento corresponde a un potencial avance en el tratamiento de los trastornos asociados a la intoxicación por medicamentos, un problema que ha tomado notable relevancia en los últimos años. No obstante, si bien es necesario continuar desarrollando herramientas para tratar esta problemática a nivel clínico, también es menester la generación de mayores políticas públicas asociadas al consumo responsable de fármacos. En otras palabras, existe una necesidad de generar conciencia sobre los riesgos de la automedicación y especialmente sobre el abuso de fármacos, pues nunca hay que olvidar que “la dosis hace el veneno”.
Referencias:
[1] Instituto de Salud Pública. (s.f.). ISP advierte sobre efectos adversos de los 20 medicamentos más vendidos en Chile. Santiago, Chile: ISP. Recuperado de: http://www.ispch.cl/noticia/23548

[2] ISP advierte que el paracetamol es uno de los medicamentos con más efectos adversos graves en Chile. (13 de diciembre de 2017). La Tercera. Recuperado de: http://www.latercera.com/noticia/isp-advierte-paracetamol-uno-los-medicamentos-mas-efectos-adversos-graves-chile/
[3] Nueva vía para tratar daño hepático fulminante por sobredosis de paracetamol. (18 de diciembre de 2017). La Vanguardia. Recuperado de:http://www.lavanguardia.com/vida/20171218/433740704173/nueva-via-para-tratar-dano-hepatico-fulminante-por-sobredosis-de-paracetamol.html

[4] Barbier-Torres, L., Iruzubieta, P., Fernández-Ramos, D., Delgado, T. C., Taibo, D., Guitiérrez-de-Juan, V., … & Zubiete-Franco, I. (2017). The mitochondrial negative regulator MCJ is a therapeutic target for acetaminophen-induced liver injury. Nature communications8(1), 2068.

[5] Hatle, K. M., Gummadidala, P., Navasa, N., Bernardo, E., Dodge, J., Silverstrim, B., … & Radermacher, M. (2013). MCJ/DnaJC15, an endogenous mitochondrial repressor of the respiratory chain that controls metabolic alterations. Molecular and cellular biology33(11), 2302-2314.]]>