pH y cáncer: ¿En qué se relacionan?

Existen variados tipos de enfoques por los que se estudia el cáncer y su biología, sin embargo, uno de los más novedosos enfoques de estudio es el que relaciona el metabolismo celular tumoral y su relación con el pH. En este artículo revisaremos brevemente algunos de estos tópicos. Metabolismo tumoral: Efecto Warburg Como bien sabemos, las células tumorales son capaces de dividirse o proliferar de una forma mucho más rápida que las normales. Debido a que se dividen a velocidades tan altas,  es de esperarse que estas células necesiten consumir nutrientes y metabólicos más rápido y a mayor cantidad que las células normales para poder mantener esta taza proliferativa. Uno de los nutrientes más importantes para las células cancerígenas es la glucosa, éstas captan y utilizan más glucosa que las células normales y acompañan a este fenómeno con una inhibición del ciclo de Krebs y de la fosforilación oxidativa en la mitocondria y de una mayor producción de lactato. Este fenómeno bioquímico se ha denominado Efecto Warburg por su descubridor Otto Warburg, quien fue premio Nobel de Fisiología o Medicina en el año 1931 por sus aportes en respiración celular.

El Efecto Warburg se ha descrito además como una »glicólisis aeróbica» debido a que las células tumorales, de forma contraria a las células normales, producen grandes cantidades de lactato en presencia de alto contenido de oxígeno. Una de las principales consecuencias de este fenómeno es la alta producción de protones (recordemos que en el sexto paso de la glicólisis, la gliceraldehído 3-fosfato deshidrogenasa (GA3PDH) al fosforilar el gliceraldehído 3-fosfato (G3P) produce 2 protones por cada molécula de G3P) en el citosol. Formar muchos protones en el medio intracelular puede ser perjudicial para la viabilidad celular debido a que al acidificar el pH podría perjudicarse la actividad enzimática de diferentes proteínas, afectando al metabolismo. De forma interesante, se ha descrito que la »reprogramación metabólica» que sufren las células tumorales promueve otros fenómenos importantes en el desarrollo tumoral, tales como la angiogénesis (formación de vasos sanguíneos al rededor del tumor) y la migración de las células tumorales, generando la metástasis. Por otro lado, este metabolismo acelerado que poseen los tumores hace que las células cancerígenas sean más susceptibles a los cambios en la biodisponbilidad de nutrientes en el ambiente y perturbaciones en su metabolismo. Volviendo al tema de las consecuencias bioquímicas del Efecto Warburg, la sobreproducción de protones por la alta captación y utilización de glucosa como combustible metabólico hacen que se abra un campo amplio de investigación ¿Afecta el pH de las células tumorales al desarrollo del cáncer?

Otto Warburg
Otto Warburg

Papel del pH en cáncer
Se sabe por estudios en otros modelos celulares que el transporte de iones y el control del pH tanto extracelular (pHe) como intracelular (pHi) juegan un rol crucial en variados  procesos celulares y fisiológicos, incluyendo el control de la proliferación celular, el metabolismo, la mantención del potencial de membrana, la actividad mitocondrial, la síntesis de ADN y la síntesis de proteínas.

Estudios in vitro han demostrado que las células tumorales poseen un control del transporte de protones y un balance ácido-base desregulado en comparación con las células normales. Se ha reportado que las células tumorales poseen valores de pHi alcalinos que van desde 7,2 a 7,7 mientras que las células normales exhiben valores más bajos de 6,9 a 7,1. Además, las células tumorales poseen un pHe más ácido que el normal, bordeando valores entre 6,2 y 6,9 mientras que en células normales el pHo se mantiene en valores más alcalinos entre 7,3 y 7,4. La diferencia en los valores del pHi y pHe crea una gradiente de pH a través de la membrana plasmática, esta gradiente es capaz de alterar el funcionamiento y metabolismo normal de la célula, promoviendo la malignidad tumoral. Esta gradiente de pH se mantiene gracias a la capacidad de las células tumorales de secretar el exceso de protones al medio extracelular, la cual aumenta según la agresividad del tumor y la disponibilidad de oxígeno.
La llamada »gradiente de protones» depende tanto de la capacidad tamponante de las células tumorales, como de la actividad de diversos transportadores de H+ y enzimas las cuales regulan la concentración de protones en el medio intracelular. Con capacidad tamponante nos referimos a la capacidad del medio intracelular de poder mantener su pH por medio de metabolitos con grupos químicos que son capaces de protonarse, tales como aminas o grupos carboxílicos.
Dentro de los transportadores y enzimas que se encargan de la regulación del pHi se encuentra la anhidrasa carbónica, la familia de intercambiadores Na+/H+ (NHE), la ATPasa Vacuolar (V-ATPasa), la H+/K+-ATPasa, la familia de transportadores de monocarboxilatos, el intercambiador Cl/HCO3 dependiente de Na+, entre otros (Para información más detallada los invitamos a leer la lista de referencias y lecturas sugeridas al final del artículo).

Demaghi y cols. (2013), Front Physiol.
Demaghi y cols. (2013), Front Physiol.

¿Cómo afectaría entonces el pH en el desarrollo tumoral?
Tal como mencionamos antes, el pHi afecta directamente a la actividad enzimática. Debido a esto, se propone que cambios en el pHi afectarían a las principales vías metabólicas de las que dependen las células tumorales, en especial, a la glicólisis. Una de las principales evidencias de lo anterior es que en los años 90 se describió que dos enzimas indispensables para la glicólisis, la fosfofructoquinasa 1 y la lactato deshidrogenasa, aumentan su actividad en presencia de un medio alcalino.De esta forma el pHi alcalino que se genera gracias a la actividad de transportadores de protones y las enzimas que regulan el pHi promovería el Efecto Warburg en células tumorales al sobreregular la actividad de estas enzimas claves para la glicólisis.

En general, la gradiente de pH que poseen las células tumorales debido a la gran diferencia entre su pHi y pHe se ha definido como una característica de los tumores avanzados e hipóxicos, donde la baja concentración de oxígeno induce la glicólisis, la cual promueve la producción excesiva de protones y lactato. El aumento en la concentración de protones en el medio intracelular activaría transportadores responsables de la regulación del pHi en las células tumorales, de manera de compensar y alcalinizar el citosol expulsando los H+ hacia el medio extracelular. Como resultado, se genera un microambiente tumoral ácido debido al mal tamponamiento de los protones excretados.

¿Puede ser esto explotado biomédicamente?
Estoy seguro que muchos leyendo esto se preguntaban si los datos anteriores se podrían usar como estrategias terapéuticas, la respuesta es sí y ya existen propuestas bastante interesantes.
Debido a que se plantea que la gradiente de protones desregulada sería algo propio e inherente de las células tumorales, es posible utilizar esta característica para diseñar terapias que apunten a romper la gradiente de protones. Una alternativa es utilizar fármacos derivados de las amiloridas, drogas inhibidoras de los NHE, los cuales se han utilizar para tratar otras enfermedades y se especula que sería de gran ayuda utilizarlas como co-adjuvantes con quimioterapia, es decir, añadir al coctel de fármacos quimioterapéuticos estos derivados de las amiloridas para disminuir aún más la proliferación celular tumoral.

Otra alternativa que se ha planteado en respuesta al pHe ácido que presentan las células tumorales, es utilizar partículas de diferentes polímeros que contengan drogas quimioterapéuticas y que sirvan para entregarlas y activarlas de forma específica en zonas con pH ácido. Lo anterior haría que las drogas quimioterapéuticas no se activen en zonas donde posiblemente no exista un tumor, disminuyendo los efectos adversos de la quimioterapia.

Sin duda el rol del pH en el desarrollo tumoral debería estudiarse más a fondo para poder lograr estrategias terapéuticas que aprovechen esta característica de los tumores y la vuelvan en su contra, sin embargo, promete ser un nuevo campo de estudio que ha logrado ser crucial varios procesos celulares y metabólicos del cáncer.

Referencias y sugerencias de lectura
Pavlova & Thompson (2016), Cell.
Kuwata y cols. (1991), J Nihon Univ Sch Dent.
Peak y cols. (1992), Biochem J.
Du y cols. (2011), Journal of the American Society of Chemistry.
Warburg (1956), Science.

Harguindey y cols. (2015). J Transl Med.

Casey y cols. (2005), Nat Rev Mol Cell Biol.

Spugnini y cols. (2015), Biochim Biophys Acta.

Swietach y cols. (2014), Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci.

Reshkin y cols. (2014), Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci.